当时两项独立的流行病学研究得出了相同的结论

  由于没有对照试验,并没有证据能表明Kuna接受的治疗优于传统疗法。值得注意的是,Kuna在布洛克中心结交的其他病友都没有生存至今。让邓文志等人感到沮丧的是,目前我们对时间生物学的理解还很有限,这限制了对时间疗法的研究。
 
  “我们确实希望能在机制上解释,为什么你要在某个特定的时间服药,”邓文志说,“而不仅仅是依赖于试验和错误。”利用健康细胞和肿瘤细胞之间昼夜节律的差异,研究人员正尝试利用时间疗法帮助治疗癌症。一些科学家认为,在最合适的时间点服药,可以降低治疗带来的副作用、提升疗效。这项看似简单的改变,能开启癌症治疗的全新篇章吗?
 
  作为癌症代谢领域的权威,邓文志(Chi Van Dang,音译)在受邀讲报告时,很少会谈论使他扬名的科学研究。相反,他常常会讲另一件毫不相关的事:简单而彻底地改变癌症治疗中的给药方式。
 
  这种方法即为时间疗法(chronotherapy)。该疗法的理念是定时给药,以便使治疗与身体的昼夜节律同步,从而在使药物疗效最大化的同时,将副作用降到最低。
 
  邓文志本没有打算成为这个领域的“推广大使”,但作为美国癌症研究所的科学顾问委员会主席以及路德维希癌症研究所的科学主任,他发现,自己对这个领域有着举足轻重的影响。邓文志相信,时间疗法的时代已经到来。
 
  时间疗法并不是一个全新的概念,其源头可以追溯到几十年前。20世纪八九十年代的一些随机试验表明,时间疗法显著降低了药物的毒性,接受治疗的癌症患者生存期也明显延长。但在大多数情况下,“时间疗法一直被边缘化,”邓文志说,“很少有肿瘤生物学家像我一样愿意了解它。”
 
  去年,三位生物学家因首次发现了人体昼夜节律的内在机制而获得诺贝尔生理学或医学奖。研究昼夜节律生物学与癌症关系的科学家说,自那以后,人们对他们研究内容的兴趣激增。
 
  现在,他们不仅发现了现有药物的给药新方法,还开创了修正异常节律的巧妙策略。在这些研究人员的努力下,这项这个长期以来被视为补充疗法或替代医学的疗法,正在向一门严谨的科学转变。
 
  “时间是不能忽视的真相。”邓文志说,肿瘤学家再也不能继续忽视这一点。
 
  今年63岁的邓文志是一位经验丰富的内科医生,他一直将自己的父亲视为成为研究道路上的目标。其父邓文昭(Chieu Van Dang,音译)是越南第一位神经外科医生和西贡大学医学院的前任院长,2004年因肝癌离世,这一直激励他研究更有效的癌症疗法。
 
生物钟是一种复杂的生物回路,控制着睡眠、进食、体温等重要生理功能的节律。人体的大脑中有一个主要的生物钟,而其他器官甚至是各个细胞中也都有各自的生物钟,所有这些时钟都由一个复杂的调节网络控制。
 
  当不同的时钟都同步时,身体就像一部润滑的机器,运行顺畅。但当某些时钟的基因发生突变或因长期倒时差而失调时,系统就会紊乱,为肿瘤的生长和扩散创造条件。
 
  生物钟紊乱可能导致癌症的证据最早出现于2001年,当时两项独立的流行病学研究得出了相同的结论:值夜班的女性患乳腺癌的概率更高。后来的研究还证实了夜班与结肠癌、前列腺癌和子宫内膜癌之间的联系,这些研究促使隶属于世界卫生组织(WHO)的国际癌症研究中心(IARC)在2007年将“会导致昼夜节律紊乱的夜间工作”列为2A级致癌物(即很可能为致癌物)。
 
  现在,研究人员普遍认为,夜间光线会减少调节生物钟的褪黑素在人体内的自然合成,这是节律紊乱诱发癌症的机制。如果成立,这意味着服用褪黑素片或调暗环境光线有助于减轻夜班工人的患癌风险。但鉴于检测癌症患者所需的时间和志愿者基数,进行前瞻性研究是很困难的。杜兰大学的研究员Steven Hill说:“迄今为止,还没有任何已发表或正在开展的相关研究。”
 
  今年早些时候,索尔克生物研究所的节律生物学家Satchidananda Panda领导的团队开发了两款作用于生物钟关键位置的新药。这些药物在培养皿中可以杀死多种癌症细胞,并延缓小鼠脑部肿瘤的生长。
 
  这两种新药能够唤醒肿瘤细胞内的生物钟,似乎阻断了肿瘤生长所依赖的生物学功能,如清除代谢毒副产物的系统,以及合成脂肪的分子旁路。重要的是,这些药物在作用于肿瘤的同时,并没有对小鼠表现出明显的毒性。
 
  事实上,一些证据表明,修复肿瘤细胞的生物钟可以减轻癌症在身体其他部位引发的副作用。纽约大学的癌症生物学家Thales Papagiannakopoulos发现,肺部肿瘤细胞分泌的一种因子经血液到达肝脏后,会破坏正常的节律调节网络。
 
  例如,肝脏对包括脾脏在内的很多器官的血液引流非常重要,而肝脏节律的改变会引起脾脏的充血,从而缩短血细胞的寿命。这可以解释一些常见的癌症副作用,例如贫血、白细胞减少症。如果肌肉组织中出现类似的情况,昼夜节律紊乱可能会加重恶病质,导致晚期癌症病人体重和力量的严重丧失。现在,由于系统性的研究非常有限,绝大多数人体数据都来源一些于轶事报告。例如,Joe Kuna在2014年被诊断为转移性结肠癌,预计寿命只剩2~5年。但4年后,这位61岁的老人却战胜了结肠里网球大小的肿瘤和肝脏里的15个转移灶。Kuna选择在居住地附近的布洛克癌症综合治疗中心接受了时间疗法。
 
  在确诊后的两年时间里,Kuna每两周就会去癌症中心取药,通常是周二的下午1点到3点半之间。他服用的药物是奥沙利铂。肿瘤学家Keith Block说,由于不同的抗肿瘤药物杀灭细胞的方式不同,每种药物都有能够发挥最佳疗效的“时间窗口”,而奥沙利铂在下午能达到最佳疗效。Kuna接受的鸡尾酒疗法中的另一种药物是氟尿嘧啶。这种药物则被认为更适合在夜间给药,因此库纳需要把特殊的化疗泵带回家,在夜间启动。
 
  如果问Kuna如何创造了这个奇迹,他会回答,这个不同寻常的药物疗法,加上他遵循的饮食习惯和补充摄入的营养是他生存至今的原因。尽管2018年1月的扫描显示他的肝脏中出现了两个新癌灶,Kuna依然相信,通过手术和时间疗法,他可以再次摆脱癌症。
 
  


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